发病机制
发病机制：
1.原发性肾上腺皮质病变 原发于肾上腺本身的肿瘤，其中皮质腺瘤约占成人库欣综合征的20%。皮质腺癌约占5%；而在儿童，50%以上的腺瘤是恶性的。肾上腺肿瘤的生长与分泌功能有自主性，不受垂体分泌的ACTH的控制，故称非ACTH依赖型。由于肿瘤分泌过多的皮质醇，反馈抑制了垂体ACTH的释放，病人血中的ACTH很低，以致对侧与同侧瘤外的肾上腺皮质萎缩。腺癌一般较大，生长迅速，除分泌过多的皮质醇外，还分泌其他皮质激素(醛固酮)及肾上腺雄激素；腺癌患者可有11β-羟化酶受累，病人尿中的17-酮类固醇(17-ks)显著增高。肾上腺腺癌的患者都有17号染色体长臂上的p53基因的突变。p53基因是一肿瘤抑制基因，它能起免疫监视作用，使机体及时清除突变的细胞株。而当p53基因突变或缺失，则免疫监视作用就丧失，突变的细胞株就能无限繁殖，产生肾上腺皮质的恶性肿瘤。而在肾上腺良性肿瘤中，未发现p53基因的问题。故良性肿瘤的机制还未明确。
还有专家认为，肿瘤的性质与11号染色体短臂的缺损有关；大多数恶性肿瘤有11号染色体短臂缺损，可导致。IGFⅡ的过度表达，使异型细胞过度生长。
2.垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱 继发于垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱的双侧肾上腺皮质增生，称库欣病，约占成人库欣综合征的70%。由于垂体瘤或下丘脑-垂体的功能紊乱，分泌ACTH过多，刺激双侧肾上腺皮质增生，可引起皮质醇过多分泌，故属ACTH依赖型。
不论垂体有无肿瘤，ACTH细胞分泌ACTH均受下丘脑中ACTH释放激素(CRH)的调节；CRH能促进ACTH的合成与释放，而神经递质对ACIH的分泌也有影响，血清素(5-羟色胺)及乙酰胆碱(Ach)可对ACTH的分泌起兴奋作用，而多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NA)则起抑制作用。这些神经递质可能通过兴奋或抑制CRH的分泌来起作用。中枢神经递质的紊乱会导致ACTH分泌过多，从而引起肾上腺皮质增生。下丘脑-垂体的功能紊乱，有时也会累及腺垂体其他激素，如泌乳素(PRL)与生长激素(GH)等。
除了下丘脑-垂体功能紊乱引起的库欣病外，更多的是由于垂体腺瘤，占库欣病患者的80%～96%。此组患者中有腺垂体大腺瘤(直径＞10mm)伴蝶鞍扩大者约占10%，近来开展经蝶窦垂体显微手术的越来越多，已证实蝶鞍不扩大者80%以上有垂体微腺瘤(直径＜10mm)的存在。这些产生ACIH的腺瘤细胞大多为嗜碱性或嫌色性的，实际上，这些嫌色性细胞具有旺盛的分泌功能，可能是由于分泌颗粒在形成后迅速释放，故表现有嫌色性。
最近的资料显示，大多数垂体微腺瘤是单克隆的，可自主地分泌ACTH，并促进双侧肾上腺增生使血皮质醇增多，而增多的皮质醇又能长时间抑制CRH的释放，使垂体微腺瘤旁正常的ACTH细胞萎缩。库欣病患者于垂体瘤摘除后，可出现暂时性肾上腺皮质功能低下，而且病理上可发现ACTH瘤周围的正常垂体组织仍处于静止状态，这一点与肾上腺腺瘤相似。以后库欣病的症状与生化指标会明显好转，ACTH及皮质醇的昼夜节律能逐渐恢复，并无永久性的下丘脑功能紊乱。
也有人认为：增生型皮质醇增多症中，垂体分泌过多的ACTH并非完全是自主性的(即使有明显垂体肿瘤者也如此)，而是受到下丘脑及其他中枢的影响。大剂量(8mg)的地塞米松能抑制ACTH的释放。美替拉酮(肾上腺皮质11-羟化酶阻滞物)可通过减少皮质醇的合成而促进ACTH大量释放，神经垂体的加压素(包括精氨酸加压素与赖氨酸加压素)也具有类似CRH的作用，可促使ACTH释放。神经垂体(神经垂体)素与CRH有协同作用，联合运用能促进ACTH的大量释放。
库欣病患者的双侧肾上腺都是弥漫性增生，病根在垂体或下丘脑。如果对这类患者仅针对肾上腺作双侧肾上腺切除，则原来的垂体微腺瘤缺乏血中皮质醇的负反馈抑制，会逐渐增生，甚至破坏蝶鞍，过度分泌ACTH，血浆中ACTH的水平将会极度增高，造成皮肤色素沉着，称Nelson综合征。过度增大的垂体瘤称Nelson肿瘤。
库欣病患者在大量ACTH的持续兴奋下，可出现双侧肾上腺皮质增生，进一步发展在某些患者中可出现结节，甚至小腺瘤。这种腺瘤往往为多发性的，大小不一。在发展过程中，肾上腺增生性结节的分泌功能可逐步变为自主性的，称结节性增生。
3.异位ACIH综合征及异位CRH综合征 少数病例由于垂体-肾上腺以外的癌肿，产生具有ACTH活性的物质或大分子ACTH(正常ACTH分子质量为4.5 kD，大分子ACTH分子质量为20kD)，或具有CRH活性的物质，可刺激垂体及肾上腺分泌过量的皮质醇而发病，属于ACTH依赖型。过去一般认为，异位ACTH综合征时最多见的是肺癌，特别是燕麦细胞癌(约占50%)，其次为胸腺癌(约占20%)、胰腺癌(约占15%)，其他还有起源于神经嵴组织的肿瘤、甲状腺髓样癌以及消化系统和泌尿系统的癌等。
现在发现，能异位分泌ACTH的肿瘤，有很大一部分是偏良性的肿瘤，如类癌。胸腔的类癌主要是支气管类癌，约占所有异位ACIH综合征的40%，燕麦细胞癌在第2位，占8%～20%，胸腺癌与胰腺癌各约占10%，肝癌、前列腺癌、乳腺癌分占余下的比例。没有中胚层来源的肿瘤如
肉瘤分泌ACTH的报道。
过去之所以不把类癌放在第1位，是因为很多类癌(如支气管类癌)呈“隐性”异位ACTH综合征。所谓“隐性”异位ACTH综合征，Doppman把它定义为非垂体源性的，CRH或ACTH依赖的高皮质醇血症，在4～6个月中没有出现明显肿瘤来源的异位ACTH综合征。“隐性”异位ACTH综合征很容易与库欣病混淆，因为用实验室检查与影像学检查均不能鉴别，易误导，这常导致一些不必要的垂体或肾上腺手术。这就更需要改进鉴别诊断过程，例如测岩下窦静脉血的ACTH与外周血中的ACTH。
必须注意，异位ACTH综合征患者的肿瘤不仅产生ACTH，还分泌其他激素。APUD系统的很多肿瘤能合并异位.ACIH综合征。一些良性肿瘤也能分泌ACIH样物质，如嗜铬细胞瘤能异位分泌ACTH，使血中ACTH的浓度增高，临床表现完全像库欣综合征。特别当嗜铬细胞瘤不在肾上腺时，患者常被作为“垂体性库欣病”而作垂体手术，术后无疗效，只有当检查到24h尿中儿茶酚胺增高，才最后诊断为嗜铬细胞瘤；很容易漏诊。
大多数异位ACTH综合征患者血中的皮质醇不受大剂量地塞米松的抑制，但有30%的隐性异位ACTH综合征患者的高皮质醇能被地塞米松所抑制。41%的胸腺类癌，其隐性异位ACTH综合征能被大剂量的地塞米松抑制。另外也有9%～25%的垂体性库欣综合征患者的皮质醇不能被大剂量地塞米松所抑制，这样就特别容易混淆。
异位ACTH综合征有一些肿瘤标志物：
(1)大分子质量的ACTH：测定ACTH前体物质厂ACTH的比例，在异位ACTH中为58∶1，而在库欣病中为5∶1，这对异位ACTH综合征的诊断很有帮助。
(2)降钙素。
(3)肠道激素(如胃泌素、胃泌素释放肽)。
(4)癌胚标志物(如CEA，AFP)。
(5)胎盘标志物(hCG，β-HCG)。
(6)5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)。
(7)APUD标志物(α-烯醇化酶、嗜铬粒蛋白)。
90%以上的隐性异位ACTH综合征包含
神经内分泌肿瘤，绝大多数病例都能测到α-烯醇化酶和(或)嗜铬粒蛋白。
异位CRH综合征极少见，常伴随着异位ACTH综合征。该类患者常常不被CRH兴奋，不受大小剂量的地塞米松抑制，而且肿瘤(恶性)发展快，原发癌肿的症状很明显。
曾有人报道一种胸部肿瘤，不分泌ACTH或CRH样物质，而分泌铃蟾肽(bombesin)样肽。这类物质能提高CRH的生物活性，在垂体水平上致ACTH高分泌。
4.不依赖ACTH的肾上腺结节性增生(或称结节性发育异常) 近年报道少数患者呈现双侧性肾上腺结节性增生，但并非由于ACTH过多所致。其中又可分为两型：一型见于中年人，肾上
腺病变呈大结节性；另一型见于年轻者，病变呈深色小结节性，肾上腺有色素沉着，后者常为家族性的。该类患者的病因不详，为ACTH非依赖型，有人称为“原发性增生”，可能有某种ACTH以外的物质刺激肾上腺而引起增生。有人认为是由于产生了兴奋性免疫球蛋白引起的，就像Graves病
甲亢有甲状腺兴奋性抗体那样。
5.医源性类库欣综合征 由于长期应用大剂量的糖皮质激素治疗某些疾病，引起医源性的血中皮质醇增高，患者的临床症状类似库欣综合征，但其本身的垂体-肾上腺皮质受到抑制，功能减退；一旦突然停药，或在应激情况下，可引起急性肾上腺皮质功能衰竭。
临床表现
临床表现：常见的临床表现有：
1.特殊体征 患者呈向心性
肥胖、满月脸、水牛背，皮肤菲薄多血质，体表毳毛增多，头发多油脂，面部、前胸后背部痤疮，在大腿外侧、臀部及腹壁两侧可见宽大的紫纹。
2.高血压、低血钾 皮质激素可使钠回吸收增加，总体钠含量升高，血容量扩大，血压升高伴轻度水肿，尿钾排出增多而引起低血钾、轻度碱中毒。
3.
糖尿病或糖耐量异常 由于皮质激素促进糖原异生，拮抗胰岛素的外周效应，多数皮质醇增多症者可有
糖尿病或糖耐量低减。
4.骨骼、肌肉代谢异常 由于皮质醇促进蛋白质分解，同时减少其合成，本病患者可长期处于负氮平衡，而表现为肌无力，肌萎缩，皮肤变薄，毛细血管脆性增加而易发生瘀斑，骨质疏松导致腰背疼，并可发生病理性骨折。儿童可出现生长发育停滞，青春期延迟等。
5.性功能紊乱 女性可出现月经紊乱或
闭经，男性有
阳痿。
6.易感染 皮质醇增多症患者抵抗力下降，易患各种感染如细菌、真菌感染，伤口不易愈合。
7.精神症状 患者有
失眠，情绪不稳，注意力不能集中。少数患者还可有躁狂、抑郁或
精神分裂症。
8.高尿钙与肾结石 皮质醇可促进骨钙释出以及抑制肠道钙吸收，促进尿钙排量增加，故易发生泌尿系结石。
其他辅助检查
其他辅助检查：
1.X线检查
(1)蝶鞍平片法或分层摄片法：由于库欣病患者的垂体肿瘤较小，平片法结果大多阴性，用蝶鞍分层片法部分病人仅有轻度的异常改变，且敏感度差，准确性不大。但如发现蝶鞍增大，有助于垂体瘤的诊断。
(2)肾上腺X线法：对肾上腺占位性病变的定位有帮助，但不能鉴别结节性增生与腺瘤。
2.CT检查 由于CT扫描的每1层约10mm，对于直径＞10mm的垂体腺瘤，CT的分辨率良好，但对直径＜10mm的垂体微腺瘤，CT有可能遗漏，阳性率可达60%。所以CT。未发现垂体瘤者，不能排除微腺瘤的可能。
对肾上腺增生与腺瘤的检查，CT的作用大，分辨率好，因为肾上腺腺瘤的直径往往＞2cm。
注意：CT检查，要注射造影剂，为了防止变态反应，一般都给予10mg地塞米松；CT检查要安排在大剂量的地塞米松抑制试验以后，否则要间隔7天以上再做大剂量的地塞米松抑制试验。
3.磁共振(MRI)检查 对库欣病，MRI是首选方法，与CT相比可较好地分辨下丘脑垂体及鞍旁结构(海绵窦、垂体柄和视交叉)，但对直径＜5mm的肿瘤，分辨率仍仅为50%。
4.B超 对肾上腺增生与腺瘤好，属无创伤检查，方便、价廉、较准确。常用来与MRI，CT一起作库欣综合征的定位诊断。
5.其他
(1)131Ⅰ-α-碘化胆固醇肾上腺扫描：能显示肾上腺腺瘤的部位和功能；腺瘤侧浓集，对侧往往不显影，图像不如CT清晰。
(2)岩下窦ACTH测定(IPSS)：做选择性静脉取血，测ACTH。若病人经生化检查为库欣病，而CT等扫描为阴性，可做此检查。
从岩下窦(垂体的主要静脉流出通道)、颈静脉球及其他部位取血测ACTH，与末梢血中的ACTH比较：库欣病患者患侧岩下窦的血中ACTH与末梢血中ACTH的比值多≥2∶1；异位ACTH综合征测岩下窦的血与末梢血中的ACTH不会有梯度改变(一般≤1.5∶1)；若一侧岩下窦血中ACTH的水平与对侧相比≥1.4，说明垂体腺瘤局限于这一侧。另外选择性静脉取血查ACTH，还可判定可疑肿瘤部位是否有异位的ACTH分泌。
双侧岩下窦取血(IPSS)如结合CRH试验，可使诊断的精确性达到100%。Finding等认为，垂体性库欣病患者，其岩下窦与外周血中基础ACTH之比为11.7±4.4，在应用CRH后可增至50.8±18.3，而在异位ACTH综合征病人中，IPSS与外周血中基础ACTH之比为1.2±0.1，应用CRH后无变化。这在区分隐性ACIH综合征患者时特别需要。
治疗
治疗：
1.手术 肾上腺肿瘤可手术切除，但对垂体ACTH分泌肿瘤引起双侧肾上腺增生症，过去多采用一侧全切，另一侧次全切除法，然后对垂体行放疗。现主张经鼻垂体瘤切除。
2.垂体放疗 可与手术治疗联合应用。
3.药物 主要作用于肾上腺抑制皮质醇合成，密妥坦6～10g/d，分次口服；氨鲁米特(氨基导眠能)0.75～1.0g/d，分次口服；甲吡明1.0g/d，分次口服；或酮康唑0.2～1.0g/d，分次口服。
4.血清素拮抗剂 作用于下丘脑垂体，抑制皮质醇合成，如赛庚啶24mg/d，分次口服。
5.对症治疗 降血压，降血糖，补钙等，非甾体抗炎药可缓解骨疼。
